Forxiga il cui principio attivo è Dapagliflozin, un inibitore del co-trasportatore sodio glucosio di tipo 2 ( SGLT2 ), che trova indicazione in:
- Diabete mellito di tipo 2: Forxiga è indicato nei pazienti adulti e bambini dai 10 anni di età in su, non-controllati in modo adeguato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in: a) monoterapia quando l’impiego di Metformina è ritenuto inappropriato a causa di intolleranza; b) in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete di tipo 2.
- Insufficienza cardiaca: Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica;
- Malattia renale cronica: Forxiga è indicato negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica.
L'inibizione di SGLT2 da parte di Dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel tubulo renale prossimale con una concomitante riduzione del riassorbimento del sodio che porta all'escrezione urinaria del glucosio e alla diuresi osmotica.
Dapagliflozin aumenta inoltre il rilascio di sodio a livello del tubulo distale, che aumenta il feedback tubuloglomerulare e riduce la pressione intraglomerulare.
Tutto ciò associato alla diuresi osmotica, porta ad una riduzione del sovraccarico di volume, riduzione della pressione sanguigna, riduzione del pre-carico e post-carico,
che possono avere effetti benefici sul rimodellamento cardiaco e sulla funzione diastolica,,e preservare la funzione renale.
I benefici cardiaci e renali di Dapagliflozin non dipendono esclusivamente
dall'effetto di riduzione della glicemia e non sono limitati ai pazienti con diabete mellito, come dimostrato negli studi DAPA-HF, DELIVER e DAPA-CKD.
Altri effetti includono un aumento dell'ematocrito e la riduzione del peso corporeo.
Dapagliflozin migliora sia la glicemia a digiuno sia postprandiale riducendo il riassorbimento renale di glucosio che porta all’escrezione urinaria di glucosio.
Tale escrezione di glucosio ( effetto glicosurico ) è osservata dopo la prima dose, è continua per un intervallo di somministrazione di 24 ore ed è mantenuta per la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione ematica di glucosio e dal GFR. Quindi, nei soggetti con
normali livelli di glicemia, Dapagliflozin ha una bassa propensione a causare ipoglicemia.
Dapagliflozin non compromette la produzione endogena normale di glucosio in risposta
all’ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall’azione dell’insulina.
In studi clinici con Dapagliflozin, è stato osservato un miglioramento nel modello di
valutazione dell’omeostasi della funzionalità delle cellule beta ( HOMA beta-cell ).
SGLT2 è espresso selettivamente nel rene. Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è più di 1.400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il trasportatore principale nell’intestino responsabile dell’assorbimento di glucosio.
Sono stati osservati incrementi della quantità di glucosio escreto nelle urine di soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di Dapagliflozin. All’incirca 70 g di glucosio al giorno sono stati escreti nelle urine ( corrispondenti a 280 kcal/giorno ) a una dose di Dapagliflozin pari a 10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane.
Sono emerse evidenze a conferma di un’escrezione prolungata di glucosio nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto una dose di 10 mg/die di Dapagliflozin fino a 2 anni.
Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da Dapagliflozin, determina anche una diuresi osmotica e incrementi del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con 10 mg di Dapagliflozin sono perdurati fino a 12 settimane e corrispondevano approssimativamente a 375 mL/giorno.
L’incremento del volume urinario è stato correlato a un aumento esiguo e transitorio dell’escrezione urinaria di sodio, che non è stato associato ad alterazioni delle concentrazioni sieriche di sodio.
Anche l’escrezione urinaria di acido urico è aumentata temporaneamente ( per 3-7 giorni ) ed era associata a una diminuzione prolungata della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 micromoli/L ( da -0,87 a -0,33 mg/dL ). ( Xagena2023 )
Fonte: EMA, 2023
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